|
Термину «аллергия» в 2026 г. исполняется 120 лет! По данным Всемирной организации здравоохранения аллергией страдают около 40 % населения нашей планеты. И прогноз, к сожалению, неутешителен. Количество аллергиков постоянно растет. И причин этому несколько: изменение климата, рациона питания и образа жизни, экологические проблемы, излишняя гигиена, бесконтрольное использование лекарств. Термин «аллергия» (от греч. аllos – другой и еrgon – действие) появился еще в 1906 г. Его предложил австрийский педиатр К. Пирке (1874–1929). Сейчас под аллергией понимается патологическая повышенная реакция иммунной системы организма на различные вещества (белки, углеводы или прочей химической природы). Их называют аллергенами. Это могут быть индивидуальные вещества или те, которые содержатся в пище, пыльце растений, пыли, лекарствах, парфюмерных и косметических средствах, бытовой химии, перхоти домашних животных и т.д. Чужеродные для организма объекты (вещества, а также вирусы, бактерии, простейшие, грибки) называют антигенами. Если они попадают в организм, то клетки нашей иммунной системы начинают выделять антитела (иммуноглобулины) – особые специфические вещества для нейтрализации этих вражеских объектов. Антитела являются белками, и их молекулы по форме очень похожи на букву «Y», поэтому их часто изображают в виде нее.
Аллергены вызывают образование иммуноглобулина Е (обозначают как «IgE»), который связывается с рецепторами тучных клеток и базофилов (клеток врожденного иммунитета). По некоторым данным на поверхности одной тучной клетки может прикрепляться до 500000 молекул IgE. При повторном попадании аллергена в организм он взаимодействует с IgE, связанным с тучными клетками и базофилами. Этот контакт запускает процесс дегрануляции – из клеточных гранул выделяются различные вещества, среди которых присутствует гистамин. В организме гистамин образует комплексы с особыми белками, которые имеют к нему сродство – гистаминовыми рецепторами. Таких рецепторов несколько, но за развитие аллергии отвечают рецепторы Н1 («Н» в названии от слова «histamine»; цифрами обозначаются разные типы рецепторов). В результате возникает аллергическая реакция: появляется оттек слизистых, крапивница, спазм бронхов, зуд и др. Таким образом, проявление аллергии связано с гистамином, поэтому его называют медиатором (химическим посредником) аллергических реакций. Он имеет биогенное, т.е. природное происхождение. Гистамин образуется в организме из аминокислоты гистидина при отщеплении от ее молекулы карбоксильной группы. Процесс происходит при участии фермента гистидиндекарбоксилазы. По химической природе гистамин является амином. В обычном состоянии он находится в неактивной связанной форме в гранулах тучных клеток и базофилов.
При аллергии назначают антигистаминные препараты, которые относятся к так называемым блокаторам Н1-рецепторов гистамина, а также прочие лекарства. Рассмотрим историю их разработки.
Первый антигистамин: пипероксан (933 F) или тимоксидиэтиламин (929 F)? В 1933 г. в Институте Пастера в Париже Э. Фурно (1872–1949) и Д. Бове (1907–1992) осуществили синтез вещества пипероксана (933 F). Последний ученый в 1957 г. получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 1937 г. Г. Унгар, Ж.-Л. Парро и Д. Бове сообщили о наличии у него антигистаминной активности.
Позже, но тоже в 1937 г., Д. Бове и А.-М. Штауб опубликовали статью об антигистаминном действии фенольных эфиров, включая и вещество 933 F. Среди них наиболее активным оказался тимоксидиэтиламин (вещество 929 F). Однако получение тимоксидиэтиламина было описано А. Эйнхорном и Л. Ротлауфом еще в 1911 г. Так что это вещество синтезировали практически параллельно с открытием самого гистамина (впервые он синтезирован в 1907 г., а выделен из спорыньи в 1910 г.) и раньше обнаружения у него антигистаминного эффекта. Поэтому если рассматривать хронологию синтеза веществ, то первым был получен тимоксидиэтиламин, ну а если сравнивать даты открытия у них антигистаминных свойств, то тут первенство у пипероксана. Однако из-за высокой токсичности эти вещества так и не нашли применение в медицине.
Антерган – первый антигистаминный лекарственный препарат Появление же первого антигистаминного средства, внедренного в медицинскую практику, связано с химической компанией Рон-Пуленк (Rhône-Poulenc) из Франции. В ней активно занимались поиском потенциальных средств для лечения аллергии. Одно из протестированных соединений с кодом RP 2339 (буквы «RP» в коде происходят от названия компании Rhône-Poulenc) оказалось лидером по активности. Этим веществом был фенбензамин – производное этилендиамина.
Фенбензамин был синтезирован М.-М. Моснье и запатентован во Франции в 1941 г. компанией Рон-Пуленк. На основе фенбензамина был создан первый антигистаминный препарат для людей антерган. Лекарство вошло в клиническую практику в 1942 г. благодаря Б.Н. Хальперну (1904–1978), французскому иммунологу российского происхождения, который также работал в компании Рон-Пуленк. Антерган стала выпускать французская компания Spécia.
Вскоре в 1944 г. появился еще один препарат нео-антерган. Его действующим веществом также было производное этилендиамина – мепирамин (пириламин, RP 2786). В настоящее время за рубежом выпускаются кремы от аллергии, в состав которых входит мепирамина малеат (например, антерган и антисан). И хотя крем антерган называется также, как и первый антигистаминный препарат, в его составе нет фенбензамина (кроме мепирамина малеата, он содержит гидрокортизона ацетат).
Современные препараты – блокаторы Н1-рецепторов гистамина Современные препараты от аллергии, являющиеся блокаторам Н1-рецепторов гистамина, традиционно подразделяют на 2 поколения. Препараты 1 поколения (седативные) проникают из кровеносной системы в центральную нервную систему, т.е. преодолевают гематоэнцефалический барьер, и поэтому вызывают сонливость и снижают концентрацию внимания. Действующие вещества таких препаратов имеют высокую липофильность, т.е. сродство к жирам. Они не обладают селективностью в отношении Н1-гистаминовых рецепторов, связываются с ними обратимо, блокируют и другие рецепторы. Действовать начинают быстро, но недлительно, поэтому назначаются несколько раз в сутки. При их использовании возможна тахифилаксия – снижение терапевтического эффекта при повторном применении. К препаратам 1 поколения относят: · хлоропирамин (супрастин), · дифенгидрамин (димедрол), · клемастин (тавегил), · мебгидролин (диазолин), · прометазин (дипразин, пипольфен), · хифенадин (фенкарол), · сехифенадин (бикарфен, гистафен), · диметилметилпиридинилэтилтетрагидрокарболин (димебон).
Препараты 2 поколения практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и, как правило, не вызывают седативный эффект или оказывают его незначительно. Они обладают селективностью и высоким сродством в отношении Н1-гистаминовых рецепторов. Кроме того, они являются стабилизаторами мембраны тучных клеток, что препятствует выходу из них гистамина и прочих биологически активных веществ. При их использовании терапевтический эффект возникает быстро и сохраняется до 24 ч после однократного применения (а у препарата эбастина – до 48 ч). При длительном назначении не теряют эффективность. Препаратами 2 поколения являются: · цетиризин (зиртек, цетрин, зодак, сенсинор), · левоцетиризин (супрастинекс, квисил, эльцет, фри-ал, аллервэй, ксизал), · лоратадин (лоратавел, кларитин, лорагексал, ломилан), · дезлоратадин (эриус, дезал, эзлор, лоргестин, лазамирт, блогир-3), · фексофенадин (аллегра), · эбастин (аллергостин, кестин), · азеластин (аллергодил, офтасайт).
Некоторые антигистаминные препараты в результате биотрансформации образуют в организме фармакологически активные метаболиты (истинные лекарства), т.е. фактически исходные средства являются пролекарствами. В последствии такие активные метаболиты стали действующими веществами новых самостоятельных лекарственных средств. Например, у лоратадина (пролекарство) активный метаболит дезлоратадин, у гидроксизина – цетиризин, у терфенадина – фексофенадин, у эбастина – каребастин. Цетиризин – это не индивидуальное вещество, а смесь двух стереоизомеров состава 1:1 (рацемат), один из которых, левоцетиризин, проявляет фармакологическую активность. Оба препарата выпускаются в виде дигидрохлоридов. Фексофенадин и азеластин применяют в виде гидрохлоридов. Фексофенадин, как и цетиризин, является рацематом, т.е. смесью двух стереоизомеров состава 1:1. Оба компонента этой смеси обладают примерно одинаковым антигистаминным эффектом.
Сделано в СССР. Димебон – первый советский оригинальный антигистаминный препарат В Советском Союзе также велись разработки антигистаминных препаратов. В 1963 г. на химическом факультете Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова в лаборатории биологически активных органических соединений под руководством д.х.н., профессора Алексея Николаевича Коста (1915–1979) был синтезирован диметилметилпиридинилэтилтетрагидрокарболин (3,6-диметил-9-[2-(6-метилпирид-3-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидро-g-карболин, латрепирдин), ставший основой оригинального препарата димебон. Он относится к карболинам. В 1985 г. фармакологи Константин Станиславович Шадурский и Иван Константинович Данусевич, а также химики Алексей Николаевич Кост и Елена Васильевна Виноградова получили патент «Антигистаминное средство «Димебон».
Над промышленным получением димебона работала Марина Абрамовна Юровская (1940–2021), ученица А.Н. Коста. С 1983 г. препарат вошел в советскую, а потом – в российскую медицинскую практику как противоаллергическое средство. Но врачи и ученые отмечали, что димебон улучшает и когнитивные способности. В перспективе его хотели использовать и для лечения болезни Альцгеймера, однако одни исследования подтвердили его эффективность в этом случае, а другие – нет.
О димебоне не забыли, да и как можно забыть о потенциальном лекарстве от потери памяти! Позже к изучению димебона снова вернулись. В 2023 г. было установлено, что биодоступность и активность димебона сильно зависит от типа его кристаллической структуры, т.е. полиморфной формы. Установлена структура с наилучшей биодоступностью и активностью. В мае 2026 г. опубликованы результаты новых клинических испытаний этого полиморфа димебона, которые показали улучшение состояния пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Исследования проведены компанией Bigespas (Великобритания), Ярославским государственным медицинским университетом, Московским государственным университетом им. М.В. Ломоносова, Институтом биоорганической химии им. Шемякина и Овчинникова РАН и ООО «ИФАРМА» (Россия). Димебон в форме таблеток зарегистрирован в России в 2025 г. ООО «Димебонет» как антигистаминное средство системного действия.
Оригинальные антигистаминные лекарства фенкарол и бикарфен: химические братья родом из Советского Союза Во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе появилось еще одно отечественное оригинальное лекарство от аллергии. Там в 1975 г. под руководством профессора, д.х.н. Леонида Николаевича Яхонтова (1928–1996) был синтезирован хинуклидил-3-дифенилкарбинол (хифенадин). Оригинальный препарат на основе гидрохлорида этого соединения получил название фенкарол (от хинуклидил-3-дифенилкарбинол). Над разработкой средства работали известные фармакологи: профессор, д.мед.н. Михаил Эммануилович Каминка (1938–2002) и академик, д.мед.н. Михаил Давыдович Машковский (1908–2002). Статья о получении фенкарола и его фармакологических свойствах была опубликована в 1976 г. в Химико-фармацевтическом журнале (Каминка М.Э. и др.). Патент на антигистаминное и противоаллергическое средство фенкарол был выдан в 1977 г.
Фенкарол относят к блокаторам Н1-гистаминовых рецепторов 1 поколения, однако ему присущи и свойства препаратов следующей генерации. Он имеет низкую липофильность, поэтому практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает седативное действие. При его использовании тахифилаксия не наблюдается. Кроме того, у фенкарола есть еще одно полезное свойство. Он активирует фермент, который окисляет гистамин, в результате чего снижается его содержание в тканях. Эти же ученые разработали еще одно оригинальное противоаллергическое средство бикарфен. Его стали использовать в медицине с 1984 г. Действующее вещество препарата (хинуклидил-3)-ди-(орто-толил)-карбинол (сехифенадин), близкое по химической структуре к фенкаролу, синтезировано в 1975 г. Результаты были опубликованы в 1976 г. в журнале Химия гетероциклических соединений (Михлина Е.Е. и др.). Сейчас выпускается под названием гистафен.
Новации фармацевтики – анти-IgE-препараты: когда мышки спешат нам на помощь Для перехвата свободного IgE предложили использовать особые антитела, т.е. белки, которые могут с ним селективно соединяться и образовывать комплекс. В результате такой комплекс IgE–антитело уже не может связаться с рецепторами тучных клеток и базофилов и вызвать высвобождение из них гистамина. Так блокируется каскад аллергических реакций. Но если IgE уже связан с рецептором тучных клеток и базофилов, то антитело не может с ним дать комплекс, т.к. место межмолекулярного контакта, необходимое для комплексообразования, уже занято клеточным рецептором. Лекарственный препарат на основе таких гуманизированных моноклональных антител называется омализумаб. Он имеет в качестве основы человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1) с добавлением небольших фрагментов антитела мышей (< 5%). Именно эти небольшие участки обеспечивают связывание омализумаба с IgE. Омализумаб назначают при средней и тяжелой аллергической бронхиальной астме, крапивнице, аллергическом рините и пищевой аллергии.
Омализумаб был одобрен в США в 2003 г., а в России официально появился в 2007 г. в виде препарата ксолар (Швейцария). В 2020 г. российская фармацевтическая компания Генериум зарегистрировала первый отечественный препарат на основе омализумаба – генолар. Л.А. Яковишин
|
